Na przyjcie do służby okręt czekał ponad rok. Nastąpiło to bowiem dopiero 25 listopada 1961 roku, wtedy też zaczęto poddawać go programowi intensywnych testów. W październiku 1962 wziął już udział w pierwszej misji, blokady Kuby w związku z kryzysem kubańskim.
W 1964 działając w rejonie Morza Śródziemnego razem z krążownikami USS "Long Beach" i USS "Bainbridge" USS "Enterprise" utworzył grupę bojową składającą się wyłącznie z okrętów o napędzie atomowym.
2 grudnia 1965 wchodząc w skład 7 floty operującej w rejonie Pacyfiku jego samoloty pokładowe po raz pierwszy wzięły udział w walce atakując pozycje w Wietnamie zajmowane przez partyzantów z Vietcongu. Dzień później jego samoloty pokładowe w ciągu jednego dnia dokonały 165 ataków na pozycje nieprzyjaciela.
14 stycznia 1969 na pokładzie eksplodowała jedna z niekierowanych rakiet typu Zuni. W wyniku pożaru na pokładzie zginęło 27 osób.
Początkowo miał być jednym z sześciu lotniskowców o napędzie atomowym jednak ostatecznie z powodu wysokich kosztów budowy pozostał jedynym okrętem swojego typu. Doświadczenie zdobyte w jego budowie posłużyło do zaprojektowania głównego typu amerykańskich lotniskowców z napędem atomowym, okrętów typu Nimitz.
USS "Enterprise" został wycofany ze służby 1 grudnia 2012. Dalszy los okrętu nie jest aktualnie znany. Jedną z możliwości jest przerobienie go na jednostkę muzealną. Inną możliwością jest przejście okrętu przez program recyklingu. Podczas ceremonii wycofania okrętu ze służby ogłoszono decyzję o nazwaniu jego nazwą lotniskowca nowej klasy Gerald R. Ford CVN-80.
